马钱Strychnos nux-vomica L.

别名：番木鳖、火失刻把都、苦实、大方八

科名：马钱科 Loganiaceae

种中文名：马钱
种拉丁名：Strychnos nux-vomica L.
种别名  ：番木鳖、火失刻把都、苦实、大方八
形态特征：乔木，高10—13m；树皮灰色，有皮孔。叶对生，革质，广卵形或近于圆形，全缘，光滑无毛，主脉5条，罕3条。聚伞花序顶生枝端；花白色；花冠筒状。浆果球形，幼时绿色，熟时橙色，表面光滑。种子圆盘形，密被银色茸毛，有丝光。
地理分布：云南、广东海南岛引种栽培；主产印度、越南、缅甸等地。
生   境：生于热带、亚热带地区的深山老林中。
毒   性：种子及木质部毒性最剧，树皮及叶亦有毒[A—12,19]。人的中毒剂量为0．77—28g[73][74]。有人曾服7枚炒熟的种子粉后2分钟出现头痛、头晕、不能站立，10分钟后抽搐、两眼上翻、牙关紧闭、不省人事，并伴有呼吸急促、大汗淋漓，阵发性惊厥：上肢握拳屈伸90°，下肢强直，两足呈背屈状，稍经触动即能引起惊厥、颈轻度强直、膝反射消失、眼球震颤、散瞳、对光反射迟钝，最终死亡[75]。小孩食人一粒种子的粉末便可引起死亡。但如果食用无破损的种子，由于种皮的包裹则会大大减少毒性。种子粉末对各种动物的口服中毒剂量：马20—30g，牛20—34g，猪4—6g，狗5—9g[73]。马钱种子是一味治偏瘫等症的常用中药，但在使用前需经砂烫去毛研粉或去毛油炸后使用。内服安全量应以生药中士的宁含量不超过6mg或生药0．3g至0．9g为宜[76]。
化学成分：种子、果皮、果肉、根皮、茎皮和叶均含有吲哚生物碱。种子中生物碱含量为1．5—5%，主要有毒成分是士的宁(51—3)和马钱子碱(51—24)，前者可占种子中总碱量的30-50%。此外还含有多种结构相似的其他生物碱，有下列三类[71，72]：1．土的宁碱类：主要包括士的宁(51—3)、马钱子碱(brucine)(51—24)、a—可鲁勃林(a—colubrine)(51—25)、β—可鲁勃林，(51—26)和异士的宁(iscetrychnine)(51—27)[77]等5种。2．假土的宁碱类：主要包括假土的宁碱(psedo-strychnine)(51—28)、假马钱子碱(psedobrucine)(5l—29)、16—羟基—e—可鲁勃林(16—hydroxy-a—colubrine)(15—30)和16—羟基—β—可鲁勃林(51—31)等4种[78]。3．N—甲基—顺—假碱类：主要包括番木鳖次碱(vomicine)(51—32)、伊卡晶(icajine)(51—33)和诺瓦辛(novacine)(51—34)等3种[72,79]。果皮和果肉也含有多种土的宁类生物碱，成分含量如表51-4[80]。根含9%的生物碱，主要为土的宁碱类[72]。茎皮含马钱子碱4．8%；士的宁1．58%。以及少量的假土的宁碱和假马钱子碱[81]。叶以含N-甲基—假碱类为主。嫩叶中生物碱含量是成熟的种子和老叶中的5倍[72,82,83]。Pelletier和Caventou等人于1819年首先从本植物种子和树皮中分离得到土的宁，在一百多年以后由Rober=on和Beevers等人于1950年用X衍射分析才提出了土的宁分子的正确结构[84]，接着Peerdeman弄清了它的绝对构型[85]，1954年R．B．Woodward等人完成了它的全合成[86-88]，七十年代以后，人们对士的宁的生物合成也进行了较多的研究[89,90]。深入研究表明士的宁类生物碱和双季胺双吲哚葫芦箭毒类生物碱有密切的化学和生源关系，土的宁分子的分解产物Wieland-Gumlich醛(51—36)，可衍生出数十种葫芦箭毒类生物碱[20]。马钱子碱是与土的宁同时从本植物中分离得到的，实际上它是士的宁的C一2和C一3的二甲氧基衍生物，因此其毒理作用与土的宁相似，是一种中枢神经兴奋剂和甘氨酸的拮抗剂。另外，它对随意肌神经末梢的作用比土的宁更强，能麻痹感觉神经末梢，在5—10%。的浓度下即有显著的局部麻醉作用[73]。马钱子碱对人口服MLp为30mg／kg，大鼠口服LD50为1mg／kg，兔口服LD50为4mg／kg，上述剂量均略小于土的宁，但对小鼠的剂量却远比土的宁大[94]。
化学成分：土的宁是一种中枢神经惊厥毒物，人口服MLD约为30mg／kg，大鼠为0．75mg／kg，狗为1．1mg／kg，兔的口服LD50为16mg／kg[51]。各报道的毒性数据有很大的差别，有报道人的口服致死剂量范围是60—90mg；也有报道人口服4mg士的宁就能产生严重的中毒症状[91]；还有的小孩因母奶中有微量的土的宁而发生中毒[72]。士的宁对人的中毒症状与原植物种子造成的中毒相同，且作用更加迅速，通常在15—30分钟内开始有面颈肌强直、四肢震颤，继而反射亢进、阵发性惊厥后马上转为强直性惊厥、呼吸困难和角弓反张。惊厥每次持续数秒至数分钟，间歇时有肌肉松弛。严重中毒者由兴奋转入麻痹，一般在惊厥2-5次后因呼吸和心脏抑制而死亡。土的宁经胃肠或注射吸收和代谢都很快，在人体内，1小时后可排出10—20%的吸收量，3天左右毒物可完全从体内排出。中毒后尸检主要可见静脉血变黑，肺部和脑膜水肿，尸体很快僵硬。长期以来，土的宁一直被认为是一种非专一性的中枢脊髓惊厥剂。在七十年代以后，人们对它的毒理机制才有了新的看法，进一步确证了它对脊椎动物的神经系统存在着专一性的作用，在脊髓和神经系统的很多区域，在低浓度下，它是种典型的、竞争性的甘氨酸突触后膜抑制作用的拮抗剂。土的宁的专一性作用表现在宦能干扰神经系统甘氨酸受体或其附近膜的结构，影响甘氨酸的作用通路，从而拮抗甘氨酸的突触后膜抑制作用。这种作用是竞争性的，神经细胞对土的宁的亲合力甚至要比甘氨酸木得多，士的宁的有效作用浓度仅为甘氨酸作用浓度的百分之一。实验证明，士的宁还能阻断多种类型的脊髓突触后抑制，包括反馈性的雪旺氏细胞的抑制，交互的IA抑制，来自Golgisi腱体的IB传人纤维兴奋所产生的抑制和某些网状脊髓传导的抑制。土的宁还对抗楔状核和内侧膝状核的突触后抑制，但土的宁不能对抗脊髓以上的抑制。土的宁在体内的作用机制与其在体内的分布浓度有很大关系：在有较高浓度时，士的宁可以影响由氨基酸和其他物质引起的离子通透性变化后的恢复；而在高浓度时，士的宁又能直接影响与神经细胞的兴奋和抑制作用有关的钠离子通透性的变化。这些作用是多突触作用机制的综合表现[19,92]。士的宁是研究神经生理学和神经解剖学的重要工具药，它在突触后膜的作用是用来确定哺乳动物中枢神经的抑制性传递介质的重要手段。此外，极小剂量的盐酸盐可作为苦味剂和健胃药，中等剂量可用来治瘫痪以及弱视，大剂量使用时则是一种神经兴奋剂，在，治疗再生障碍性贫血症的研究中也取得初步进展[93]。士的宁及其结构类似物大都具有不同强度和不同类型的惊厥活性，如有的同时兼有阵发性和强直性惊厥活性，有的则只有其中一种，而还有一些化合物虽可引起强直性惊厥但只具弯曲类型，无伸展类型，也有个别化合物在很大剂量下仍无惊厥活性。现将土的宁类似物分为51—37、51—38、51—39、51—40四种结构类别来讨论其结构与惊厥活性以及毒性的关系，见表51—5[94]。从表51—5可以看出，由七环骈合的土的宁分子的惊厥活性和毒性是这一类衍生物中最强的，毫无疑问，这一基本结构是保持惊厥活性和毒性的重要因素。分子上各取代位置上基团的变化也能极大的影响其活性。在以土的宁分子为基本结构的51—37结构类别中，除个别化合物外，它们都能产生阵发性和强直性惊厥。和其他类别相比，并以具伸展型的强直性惊厥作用为其典型的共同特征。该分子中重要的活性部位有19位上呈游离态的氮原子、C-21和C-22之间的双键以及C-9、C-10间的酰胺羰基。此外，在C-2和C-3位引入硝基、氨基或甲氧基均对活性有很大影响，21，22—二氢—2，3—二甲氧基土的宁既无惊厥作用，并几乎完全丧失了活性。在51—38、51—39、51—40结构类别中，他们不具有士的宁的七环骈合基本结构，因此也就不产生土的宁所特有的伸展型的强直性惊厥，除少数化合物有近似于51—37结构类别活性外，大部分的活性都很低，同样也可看出19位的游离态的氮原子和C-21、C-22之间的双键以及C-14的口—氢等在保持分子活性中的重要地位。
毒   理：种子、果皮、果肉、根皮、茎皮和叶均含有吲哚生物碱。种子中生物碱含量为1．5—5%，主要有毒成分是士的宁(51—3)和马钱子碱(51—24)，前者可占种子中总碱量的30-50%。此外还含有多种结构相似的其他生物碱，有下列三类[71，72]：1．土的宁碱类：主要包括士的宁(51—3)、马钱子碱(brucine)(51—24)、a—可鲁勃林(a—colubrine)(51—25)、β—可鲁勃林，(51—26)和异士的宁(iscetrychnine)(51—27)[77]等5种。2．假土的宁碱类：主要包括假土的宁碱(psedo-strychnine)(51—28)、假马钱子碱(psedobrucine)(5l—29)、16—羟基—e—可鲁勃林(16—hydroxy-a—colubrine)(15—30)和16—羟基—β—可鲁勃林(51—31)等4种[78]。3．N—甲基—顺—假碱类：主要包括番木鳖次碱(vomicine)(51—32)、伊卡晶(icajine)(51—33)和诺瓦辛(novacine)(51—34)等3种[72,79]。果皮和果肉也含有多种土的宁类生物碱，成分含量如表51-4[80]。根含9%的生物碱，主要为土的宁碱类[72]。茎皮含马钱子碱4．8%；士的宁1．58%。以及少量的假土的宁碱和假马钱子碱[81]。叶以含N-甲基—假碱类为主。嫩叶中生物碱含量是成熟的种子和老叶中的5倍[72,82,83]。Pelletier和Caventou等人于1819年首先从本植物种子和树皮中分离得到土的宁，在一百多年以后由Rober=on和Beevers等人于1950年用X衍射分析才提出了土的宁分子的正确结构[84]，接着Peerdeman弄清了它的绝对构型[85]，1954年R．B．Woodward等人完成了它的全合成[86-88]，七十年代以后，人们对士的宁的生物合成也进行了较多的研究[89,90]。深入研究表明士的宁类生物碱和双季胺双吲哚葫芦箭毒类生物碱有密切的化学和生源关系，土的宁分子的分解产物Wieland-Gumlich醛(51—36)，可衍生出数十种葫芦箭毒类生物碱[20]。马钱子碱是与土的宁同时从本植物中分离得到的，实际上它是士的宁的C一2和C一3的二甲氧基衍生物，因此其毒理作用与土的宁相似，是一种中枢神经兴奋剂和甘氨酸的拮抗剂。另外，它对随意肌神经末梢的作用比土的宁更强，能麻痹感觉神经末梢，在5—10%。的浓度下即有显著的局部麻醉作用[73]。马钱子碱对人口服MLp为30mg／kg，大鼠口服LD50为1mg／kg，兔口服LD50为4mg／kg，上述剂量均略小于土的宁，但对小鼠的剂量却远比土的宁大[94]。
科中文名：马钱科
科拉丁名：Loganiaceae
本科概述：约35属800种，分布于热带和温带地区。我国产9属约50种，主要分布在东部，中部和西南，有毒种分布于下列3属：醉鱼草属(BuddletaL．)、胡蔓藤属(GelsemiumJuss．)和马钱属(StrychnosL．)。钩吻和引种栽培植物马钱是本科中最重要的剧毒植物。马钱科中有毒植物的剧烈毒性久已为人所知。我国历代本草及医书上对钩吻和马钱的毒性都有详细记载，如《唐本草》：“野葛生桂州以南，彼人通名钩吻，…蔓生，人或误食其叶者，皆致死，”；《本草纲目》称钩吻“辛、温、有大毒”；《梦溪笔谈》载：“此草人间至毒之物，不可药用。”清·赵学敏著《本草纲目拾遗》云：“胡蔓藤(即钩吻)合香，焚之，令人昏迷”，传说中的“梦香”既为此植物制成。钩吻是我国南方常见的有毒植物，毒性很大，2—3片叶子就可引起人的中毒，主要出现神经系统、消化系统和呼吸系统症状。民间草医多作外用药，也有内服祛风、除湿、消肿和止痛，常发生中毒死[1,5]。马钱种子即《本草纲目》一书中“火失刻把都”，称有“大毒”。《本草原始》记载：“鸟中其毒，则麻木搐急而死，狗中其毒，刷苦痛断肠而毙，若误服之，令人四肢拘挛”。南美洲土著居民利用毒马钱(StrychnostoxiferaSchomb．ExBenth．)制做毒箭来猎兽[6]。马钱属植物在我国集中分布于广东海南岛、广西和云南等热带、亚热带地区，可做药用，经泡制加工后内服治结核、偏瘫，外用消肿止痛，有的还是常用兽药，因毒性甚大，泡制不当易引起人和家畜中毒[7]。醉鱼草属、胡蔓藤属和马钱属的植物化学成分及毒理作用均有各自的特点和重要区别。醉鱼草属主要含鱼毒成分，已知为倍半萜和黄酮甙类化合物。胡蔓藤属和马钱属植物一般具强烈神经毒性，他们的有毒成分虽都属吲哚类生物碱，但化学结构类型也不完全相同。这些特点为植物化学分类提供了有价值的信息。主要有毒成分有以下几类：一、氧吲哚生物碱氧吲哚生物碱(oxindolealkaloid)是一类具氧吲哚母核、有C—3螺环取代生物碱的统称，结构通式如下式。它们首先是从本科胡蔓藤属中得到的。早在三十年代，我国赵承嘏、陈克恢等人对中国钩吻和美洲钩吻(Gelsemiumsempervirens(L．)Ait．F．)进行了较多的化学和毒理研究。五十年代以后陆续确定了其中大部分的结构，有些重要有毒成分如钩吻素子、丁和己等近期才予查清。迄今为止，先后从这两种植物中分离出21种吲哚生物碱，其中有13种均属氧吲哚生物碱，如钩吻素甲(gelsemine)(51—1)、钩吻素己(ge-lsenicine)(51—2)等[8-15]。在天然界，除本科含有外，近年来在茜草科帽柱木属(Mitragy-naKorth．)和钩藤属(OuroupariaAubl．)、夹竹桃科萝芙木属(RauwolJoriaL．)等都发现了若干新的氧吲哚生物碱[16,17]。氧吲哚生物碱和其他未知结构的胡蔓藤属生物碱的毒理作用主要明显抑制脑和脊髓的运动神经元，导致全身肌肉无力，呼吸抑制、共济失调和全身震颤，因呼吸衰竭而引起死亡。：有些生物碱还有土的宁样惊厥作用。在这一类化合物中，目前巳知活性最强的是美洲钩吻中的钩吻素乙(gelsemicine)(51—16)和新近从中国钩吻中得到的钩吻素己(51-2)，后者的小鼠腹腔注射LD50为0．185mg／kg[9,12]。二、士的宁类生物碱土的宁(strychnine)(51—3)，又称番木鳖碱，是马钱属中代表性的有毒成分，是复杂结构的吲哚生物碱。在近200种本属植物分离得到的约230种以上的生物碱中，绝大多数具有与之相似的结构。土的宁(51—3)及其类似结构的生物碱是早巳知道的中‘枢神经惊厥剂，引起中枢和脊髓神经的强烈兴奋和惊厥，它们是脊髓中重要违质一甘氨酸的拮抗剂；是一种有价值的工具药和药物[19]。它们有很强的毒性，因此，含有它们的马钱属植物均有很高毒性。化学和生源关系的研究表明，士的宁类生物碱与双季胺双吲哚类生物碱如毒马钱碱(toxiferine)I和箭毒碱(curare-alkaloid)E(51-4)、G(51—5)等有密切的关系。长期以来，人们对本科植物，尤其是对作为箭毒来源的马钱属植物研究较多，从毒马钱等植物中已分出40种以上的双季胺双吲哚生物碱，其中毒性最大、最重要的如毒马钱碱I，箭毒碱E(51—4)、G(51—5)等，它们是目前已知最强的神经阻断剂之一。毒马钱碱I对小鼠静脉注射LD100为23／Jg／kg，箭毒碱E和G的LD100分别是8tag／kg和12μg／kg，其活性为α—简箭毒的100倍以上[20]。三、倍半萜类化合物它们是醉鱼草属植物中的毒鱼成分，包括醉鱼草素(buddledin)A(51—6)；B(51—7)、C(51—8)。现已知它们对鱼类有较强毒性，对其他动物的毒性未见报道。醉鱼萆素A(51—6)等是首次发现的具石竹烯骨架(caryophyllenes)的有毒化合物[21]。此外，胡蔓藤属植物中毒能产生催眠、沉睡或昏迷等现象，但用目前已知成分的毒理作用却不能完全加以解释。本科蓬莱葛属(GardneriaWail．)的某些植物亦富含吲哚生物碱，有的表现轻度的中枢神经抑制作用，该属植物的成分和生理活性也是值得注意的[22—26]。